Метформин или Глюкофаж – пероральный гипогликемический препарат из группы бигуанидов (диметилбигуанид). Способность метформина ингибировать глюконеогенез, выработку свободных жирных кислот и окисление жиров связана с его механизмом действия. Препарат улучшает чувствительность периферических рецепторов инсулина и клеточное усвоение глюкозы. Влияние метформина на уровень инсулина в крови отсутствует (Zhou et al., 2018). Соотношение связанного и свободного инсулина по-прежнему снижается, а соотношение инсулина и проинсулина увеличивается, изменяя фармакодинамику.

Начнем с того, что метформин не является новым препаратом и используется уже десятилетия. В 1950 году было обнаружено, что метформин, в отличие от других подобных веществ, не снижает артериальное давление и частоту сердечных сокращений животных (LaMoia & Shulman, 2020). Вмешаясь в гликогенсинтазу, метформин способствует синтезу гликогена и усиливает транспортные возможности всех видов мембранных переносчиков глюкозы (LaMoia & Shulman, 2020). Препарат замедляет всасывание глюкозы в кишечнике. Кроме того, он снижает уровни триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП (LaMoia & Shulman, 2020). Метформин снижает активность ингибитора тканевого активатора плазминогена, что повышает фибринолитические возможности крови. Масса тела пациента остается постоянной или незначительно снижается на фоне приема метформина.

Влияя на гликогенсинтазу, метформин способствует выработке гликогена и повышает способность всех видов мембранных переносчиков глюкозы транспортировать глюкозу. Медикамент замедляет всасывание глюкозы в кишечнике. Кроме того, он снижает уровень ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов (Zhou et al., 2018). Метформин усиливает фибринолитические возможности крови, ингибируя ингибитор тканевого активатора плазминогена. Масса тела пациента либо остается постоянной на протяжении всего лечения метформином, либо незначительно снижается.

При правильном использовании метформин имеет мало побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные проблемы, и имеет низкий риск гипогликемии. У лиц с противопоказаниями лактоацидоз (накопление молочной кислоты в крови) может стать серьезной проблемой передозировки, хотя, как правило, опасность очень незначительна (Lv & Guo, 2020). Метформин не приводит к увеличению веса, одновременно снижая уровень триглицеридов и холестерина ЛПНП (Lv & Guo, 2020). Метформин имеет несколько важных преимуществ, включая снижение уровня смертности среди пациентов с сахарным диабетом (Lv & Guo, 2020). Наряду с пероральным противодиабетическим препаратом глибенкламидом, он включен в список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения.

Кроме того, после перорального приема метформин медленно и недостаточно всасывается из пищеварительной системы. Cmax достигается в плазме примерно через 2,5 часа (Price and Patel, 2022). Абсолютная биодоступность составляет от 50 до 60 процентов при однократной дозе 500 мг (Price and Patel, 2022). Всасывание метформина замедляется и снижается при одновременном употреблении пищи (Zhou et al., 2018). Организм быстро усваивает метформин в тканях и почти никогда не связывается с белками плазмы. Он накапливается в почках, печени и слюнных железах. Почки в неизмененном виде выводят их. T1/T2 в плазме составляет 2–6 часов (Zhou et al., 2018). Метформин может накапливаться при нарушении функции почек.

Более того, ключевым преимуществом метформина является его способность лечить диабет 2 типа, особенно у людей с ожирением. Метформин снизил смертность и риск осложнений диабета в этой группе после десятилетнего срока терапии примерно на 30% по сравнению с препаратами инсулина и сульфонилмочевины (глибенкламид и хлорпропамид) и примерно на 40% по сравнению с группой, которая только что получила рекомендации по диете (Lv). и Го, 2020). Эти расхождения по-прежнему сохраняются у пациентов, находившихся под наблюдением в течение 5–10 лет после исследования (Zhou et al., 2018). Метформин может быть лучшим вариантом для этих людей, поскольку интенсивное регулирование уровня глюкозы в крови связано с меньшим увеличением веса и меньшим количеством эпизодов гипогликемии, чем у тех, кто лечится инсулином и препаратами сульфонилмочевины (Zhou et al., 2018). Это связано с тем, что среди пациентов с диабетом с избыточным весом метформин снижает риск развития диабета.

Кроме того, по сравнению с препаратами сульфонилмочевины метформин имеет меньший риск развития гипогликемии, хотя иногда она все же может возникать при активной деятельности, дефиците калорий или при сочетании с другими гипогликемическими препаратами. Метформин не вызывает увеличения веса и немного снижает уровень триглицеридов и ЛПНП (LaMoia & Shulman, 2020). Кроме того, его можно использовать в комбинированной терапии с другими препаратами для лечения ожирения (Lv & Guo, 2020). Другие заболевания, которые проявляют резистентность к инсулину, такие как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), неалкогольная жировая болезнь печени и преждевременное половое созревание, все чаще лечатся метформином. Эти результаты в настоящее время расцениваются как предварительные. Преимущество метформина при неалкогольной жировой болезни печени не получило большого количества исследований (Lv & Guo, 2020). В настоящее время данных недостаточно, хотя несколько рандомизированных контролируемых исследований показали значительную пользу от его использования.

С помощью метформина люди, подверженные риску заражения диабетом 2 типа, могут заметить улучшение состояния при приеме метформина. Однако для этой цели больше подходят энергичные физические упражнения и изменения в питании (Zhou et al., 2018). Участники были разделены на группы в важном исследовании в США, известном как Программа профилактики диабета (Zhou et al., 2018). Все три группы — одна получала плацебо, другая — метформин, а другая получала рекомендации по образу жизни — наблюдались в среднем в течение трех лет (Lv & Guo, 2020). Пациентам было рекомендовано терять 7% массы тела и заниматься физической активностью не менее 150 минут каждую неделю на протяжении 16 курсов по питанию и физическим упражнениям (Lv & Guo, 2020). В результате эта программа интенсивного образа жизни позволила следить за прогрессом выборки.

Следовательно, препарат показал улучшение среди участников и качества их жизни. Уровень заболеваемости сахарным диабетом был на 31% и 58% ниже в группах, принимавших метформин и изменивших образ жизни (LaMoia & Shulman, 2020). Изменения образа жизни не оказали более существенного влияния на потерю веса среди более молодых пациентов с более высокими индексами массы тела, чем метформин. Для пожилых людей с низким ИМТ метформин оказался не более эффективным средством профилактики диабета, чем плацебо (LaMoia & Shulman, 2020). Через десять лет уровень заболеваемости сахарным диабетом был на 34% ниже у тех, кто изменил свой образ жизни, и на 18% ниже в группе, принимавшей метформин (LaMoia & Shulman, 2020). Неизвестно, предотвращал ли метформин развитие диабета или лишь оказывал гипогликемическое влияние на риск заболевания, замедляя переход предиабета в сахарный диабет (эффект лечения).

Изменения образа жизни не оказали более существенного влияния на потерю веса среди более молодых пациентов с более высокими индексами массы тела, чем метформин. Для пожилых людей с низким ИМТ метформин был не более эффективен в профилактике диабета, чем плацебо (Zhou et al., 2018). Через десять лет уровень заболеваемости сахарным диабетом был на 34% ниже у тех, кто изменил свой образ жизни, и на 18% ниже в группе, принимавшей метформин (Lv & Guo, 2020). Неизвестно, предотвращал ли метформин развитие диабета или лишь оказывал гипогликемическое влияние на риск заболевания, замедляя переход предиабета в сахарный диабет (эффект лечения).

За два дня до любой рентгенологической процедуры, включающей использование йодсодержащего контраста (например, компьютерной томографии или ангиографии с контрастным усилением), рекомендуется временно прекратить прием метформина. Это делается потому, что контрастное вещество может временно ухудшить функцию почек, что может привести к лактоацидозу и задержке метформина в организме. Рекомендуется повторно принять метформин всего через два дня после восстановления функции почек (LaMoia & Shulman, 2020). Дополнительно к противопоказаниям относятся лактоацидоз (при наличии его в анамнезе), гиперчувствительность, гипергликемическая кома, кетоацидоз, острый инфаркт миокарда, обезвоживание, гипокалорийная диета (менее 1000 ккал/сут), беременность и кормление грудью.

Поскольку и циметидин, и метформин выводятся из организма посредством канальцевой секреции, блокатор Н2-гистаминовых рецепторов циметидин вызывает повышение концентрации метформина в плазме за счет уменьшения его выведения почками. В частности, катионная (положительно заряженная) форма циметидина может конкурировать с метформином за точный механизм транспорта (Lv & Guo, 2020). Короткий двойной слепой рандомизированный эксперимент продемонстрировал точный механизм, с помощью которого цефалексин повышает уровень метформина. Амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин являются дополнительными катионными препаратами, которые могут оказывать аналогичное воздействие.

Метформин несовместим с этанолом, также известным как лактат-ацидоз. Следует избегать назначения в сочетании с непрямыми антикоагулянтами. Эффект усиливается при включении салицилатов, сульфонилмочевины, инсулина, акарбозы, ингибиторов МАО, окситетрациклина, ингибиторов АПФ, клофибрата и циклофосфамида (LaMoia & Shulman, 2020). Уменьшить гипогликемическое действие метформина можно при совместном применении с ГКС, пероральными гормональными контрацептивами, адреналином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными диуретиками и производными никотиновой кислоты (LaMoia & Shulman, 2020). Нифедипин ускоряет Cmax и замедляет выведение.

Однако следует рассмотреть альтернативы метформину, чтобы разнообразить лечение и снизить риски. Инсулин остается наиболее эффективным средством снижения уровня глюкозы, особенно по сравнению с большинством пероральных препаратов 2-го типа (включая метформин). Хотя эти методы лечения являются одними из самых известных, для людей со 2 типом доступно множество других лекарств (Lv & Guo, 2020). Эти дополнительные препараты имеют драматические эффекты; многие из них могут снизить риск различных осложнений, связанных с диабетом, сохраняя при этом аналогичные сахароснижающие свойства.

Наиболее типичные симптомы передозировки включают тахикардию, сонливость, тошноту, рвоту, диарею, дискомфорт в желудке и, реже, гипогликемию или гипергликемию. Лактацидоз, который приводит к накоплению лактата в организме, является основным потенциально смертельным побочным эффектом передозировки метформина. Пациентов с симптомами лактоацидоза необходимо госпитализировать (LaMoia & Shulman, 2020). Чрезмерное употребление метформина не имеет особого лечения. Лактоацидоз можно первоначально лечить раствором бикарбоната натрия; однако чрезмерные дозы не рекомендуются, поскольку они могут усугубить внутриклеточный ацидоз (Lv & Guo, 2020). Стандартный гемодиализ или непрерывная вено-венозная гемофильтрация необходимы при ацидозе, который не реагирует на бикарбонат натрия. Эти методы успешно удаляют метформин из плазмы крови, предотвращая дополнительное накопление лактата из-за его низкой молекулярной массы и отсутствия сродства к белкам плазмы.

Контроль терапии, подтверждение диагноза передозировки у госпитализированных пациентов или установление причины смерти возможно в ходе судебно-медицинской экспертизы путем определения количества метформина в плазме или сыворотке крови. В целом концентрация метформина в крови или плазме составляет 1–4 мг/л у пациентов, получающих препарат в терапевтических целях, 40–120 мг/л у пациентов, перенесших передозировку, и 80–200 мг/л у пациентов, уйти из жизни (ЛаМойя и Шульман, 2020). В этой ситуации для достижения наилучшего эффекта обычно используются хроматографические методы.

Следовательно, метформин, также известный как глюкофаж, представляет собой пероральный гипогликемический препарат класса бигуанидов. Метформин стимулирует образование гликогена и улучшает пропускную способность всех разновидностей мембранных переносчиков глюкозы за счет взаимодействия с гликогенсинтазой. В другом случае препарат задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Основным преимуществом метформина является его способность лечить диабет 2 типа, особенно у людей с ожирением. В группах, принимавших метформин и изменивших образ жизни, уровень заболеваемости сахарным диабетом был на 31% и 58% ниже соответственно.

Рекомендации

ЛаМойя, Т.Э., и Шульман, Дж.И. (2020). Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина. Эндокринные обзоры, 42 (1), 77–96.

Лев З. и Го Ю. (2020). Метформин и его преимущества при различных заболеваниях. Границы эндокринологии, 11.

Прайс, Г. и Патель Д.А. (2022). Биодоступность препарата. Национальная медицинская библиотека.

Чжоу Дж., Мэсси С., Стори Д. и Ли Л. (2018). Метформин: старый препарат с новыми возможностями применения. Международный журнал молекулярных наук, 19 (10), 2863.